ما پس از سه سال معزولی و خانه نشینی، در سال ۱۲۴۱ ه.ق. دوباره به پیشکاری آذربایجان و وزارت نایب السلطنه منصوب شد.

در سال ۱۲۴۲ ه.ق. فتحعلی شاه به آذربایجان رفت و مجلسی از رجال و اعیان و روحانیون و سرداران و سران ایلات و عشایر ترتیب داد، تا درباره صلح یا ادامه جنگ با روسها، به مشورت پردازند. در این مجلس تقریبا عقیده عموم به ادامه جنگ بود. اما قائممقام بر خلاف عقیده همه با مقایسه نیروی مالی و نظامی طرفین، اظهار داشت که ناچار باید با روسها از در صلح درآمد. این نظر، که صحت آن بعدها بر همه ثابت شد، در آن روز همهمه ای در مجلس انداخت و جمعی بر وی تاختند و او را به داشتن روابط نهانی با روسها متهم کردند. پس دوباره از کار برکنار و به خراسان اعزام شد.

جنگ با روس ادامه یافت و به شکست ایران انجامید؛ تا در ماه ربیع الثانی سال ۱۲۴۳ ه. ق. برابر با نوامبر ۱۸۲۷ م. قوای روس به فرماندهی گراف پاسکوویچ تا تبریز راند. شاه قائممقام را از خراسان خواست و دلجویی کرد و با دستورهای لازم و اختیار نامه عقد صلح به نام ولیعهد، به تبریز روانه نمود.

میرزا ابوالقاسم در کار صلح و عقد معاهده با روس، جدیت فراوان کرد و در ضمن معاهده، تزار را حامی خانواده عباس میرزا ساخت و پادشاهی را با وجود برادران بزرگ و مقتدر دیگر در فرزندان او مستقر کرد.

عهد نامه ترکمن چای در پنجم شعبان ۱۲۴۳ ه. ق. برابر ۲۱ فوریه ۱۸۲۸ میلادی به خط قائممقام تنظیم و امضا شد و قائممقام، که خود حامل نسخه عهد نامه بود، به تهران آمد، و درباره آن توضیحات لازم داد و شش کرور تومان غرامت را که مطابق عهد نامه بایستی به دولت روس پرداخت شود، گرفت و بار دیگر به پیشکاری آذربایجان و وزارت ولیعهد به تبریز مراجعت کرد.

در اوایل  سال ۱۲۴۹ ه.ق. نایب السلطنه برای دفع فتنه یاغیان افغانی عازم هرات شد و قائممقام را نیز همراه برد. عباس میرزا که بیماری سل داشت، در مشهد بستری شد و فرزند خود، محمد میرزا، را مامور فتح هرات کرد. هرات در محاصره بود که عباس میرزا درگذشت و قائممقام، که جنگ را صلاح نمی دانست، با یارمحمد خان افغانی عهدنامه صلح بست و به تهران بازگشت. محمد میرزا در ماه صفر سال ۱۲۵۰ ه.ق. به تهران وارد شد و در همان ماه جشن ولیعهدی او به جای پدر برپا شد و ولیعهد ایران به فرمانروایی آذربایجان و قائممقام به وزارت او عازم تبریز شدند.

چندی نگذشت که فتحعلی شاه در جمادی الاخر سال ۱۲۵۰ ه. ق. در اصفهان درگذشت. این خبر به آذربایجان رسید و محمد شاه قصد عزیمت به پایتخت را کرد. قائممقام جهانگیر میرزا و خسرو میرزا، دو برادر شاه، را که در قلعه اردبیل زندانی بودند، نابینا کرد و وسائل جلوس او را فراهم آورد. در ماه رجب، در تبریز، خطبه به نام او خوانده شد و شاه به زودی به همراهی قائممقام به تهران حرکت کرد و روز ۱۴ شعبان به تهران وارد شد و مجدداً تاجگذاری برگزار و قائممقام را به منصب صدارت مشغول مملکتداری  شد و ظل السلطان، فرمانفرما، ملک آرا، رکن الدوله و سایر اعمام شاه و گردنکشان دیگر را به جای خود نشاند. اما با این همه خدمت، به صدارت محمد شاه دیر نپایید و سختگیریهای او و سعایت حاسدان و مخصوصا فتنه انگیزیهای بیگانگان، عاقبت شاه را بر وی بدگمان کرد تا در سال دوم سلطنت خود دستور داد او را در باغ نگارستان، محل ییلاقی خانواده سلطنتی، زندانی و پس از چند روز خفه کردند و بدین قرار به زندگانی مردی که از بزرگان ایران و ابلغ المترسلین آن زمان بود، پایان داده شد.

قائممقام مردی فوق العاده باهوش و صاحب فکر و عزم ثابت و خلاصه ” یک دیپلمات صحیح و با معنی ایرانی ” بود که به واسطه اطلاعات و تجارب خود، به اوضاع و احوال سیاست همسایگان ایران به خوبی آشنا و به قدر تسلط کاردینال مازارن بر لویی چهاردهم، در مزاج شاه جوان ایران نفوذ داشت و با این حال محال بود از او امتیازاتی که به ضرر دولت باشد، به دست آورد. انگلیسیها یقین داشتند تا او مصدر کار است، ممکن نیست بتوان در امور داخلی ایران رخنه کرد. نویسندگان انگلیسی، که در آن تاریخ در ایران سیاحت می کردند، مانند لیو تنان کونولی، دکتر وولف و فریزر، همه در عین ستایش، قائممقام را به دوستی با روسها و تحریک عباس میرزا، نایب السلطنه، به سرپیچی از نصایح دوستان انگلیسی و طرح نقشه تصرف هرات متهم می کنند و حس بدبینی و دشمنی فوق العاده خود را نسبت به این مرد بزرگ، که در آن هنگام تنها کسی بود که می توانست ایران را به خوبی اداره کند، پنهان نمی دارند.

مجموعه رسائل و منشآت قائم مقام، که حاوی چند رساله و نامه های دوستانه و عهد نامه ها و وقفنامه هاست و محمود خان ملک الشعراء مقدمه ای بر آن نوشته، به اهتمام شاهزاده فرهاد میرزا در سال ۱۲۸۰ ه.ق. در تهران چاپ شده است.